Herança Autossômica Dominante – Características, Conceitos e Doenças

Hoje vou falar um pouco sobre Genética, numa tentativa de estudar para as provas vindouras e atualizar o blog. O tema é Herança Autossômica Dominante, confira um resumo com os conceitos principais e definições de Penetrância, Expressividade Variável, Heterogeneidade de Locus e Alelos e outros fatores que influenciam na apresentação dos disturbios num Heredograma. Veja também exemplos de Doenças Autossomicas Dominantes, manifestações e como calcular os riscos de casais terem filhos afetados.

Falarei de uma herança que Monogênica, ou seja, quando uma característica é determinada por um par de alelos (apenas um gene). Tal característica (fenótipo) será Autossômica Dominante quando se expressar tanto no estado Heterozigoto (Dd) quanto em Homozigoto (DD).

No caso de distúrbios dominates, uma pessoa será afetada se possuir pelo menos um alelo anormal ou mutante, pois este será dominante. Geralmente é possível rastrear uma condição (distúrbio ou característica) desse tipo por muitas gerações de uma família. No Heredograma acima, podemos ver algumas das principais características da Herença Dominante não ligada ao X:

• O fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa afetada tem um genitor afetado.
• Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o fenótipo.
• Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus filhos.
• Homens e Mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos.

Riscos de Casais terem Filhos Afetados (Probabilidade):

​Nos casamentos que produzem filhos com uma doença autossômica dominante, um genitor geralmente é heterozigotico para a mutação e o outro genitor é homozigótico para o alelo normal. Cada filho desse casamento tem uma chance de 50% de receber o alelo anormal (A) do genitor afetado e, portanto ser afetado (A/a), e uma chance de 50% de receber o alelo normal (a) e, assim não ser afetado (a/a).

Questão Comentada:

1) Determine qual o padrão de herança mais provável da doença abaixo:

O fenótipo aparece em todas a gerações, ao que chamamos de transmissão vertical do gene afetado (aproxima-se de uma herança dominante); tanto homens quanto mulheres são afetados (não pode ser característica dominante ligada ao Sexo porque um pai transmite a característica para um filho (III-3)).

Conceitos Importantes:

* Penetrância – revela a expressividade de uma característica, pode ser Reduzida ou Incompleta quando um indivíduo heterozigoto para a mutação que dá origem a distúrbios autossômicos dominantes, não expressa os fenótipos esperados. Esse fenômeno é conhecido como "Pular a geração", seria, por exemplo, um Aa que transmite o gene afetado dominante, mas não o expressa.

* Expressividade Variável – características clínicas das doenças autossômicas dominantes podem apresentar marcante variação de pessoa a pessoa.

* Heterogeneidade de Alelo – quando ocorrem mutações diferentes em cada alelo de um locus (A normal, mutantes: A¹ A² A³). Indivíduaos com duas mutações diferentes num mesmo locus são conhecidos como Heterozigotos compostos.

* Heterogeneidade de Locus – quando mutações em diferentes genes causam um mesmo efeito/fenótipo (loci gênicos distintos afetando uma mesma característica).

* Pleitropia – quando um único gene dá origem a dois ou mais efeitos aparentemente não relacionados (em tecidos distintos, como por exemplo na Esclerose Tuberosa).distúrbios/mutações em diferentes genes podem causar um mesmo efeito/fenótipo (diferentes Loci gênicos afetando uma determinada característica). 

* Mutações Novas – quando uma característica dominate aparece em uma pessoa cujos pais/fampilia não são afetados. Nesses casos, chance de que haja recorrência da doenças em outros filhos do casal é baixa.

* Antecipação Clínica – piora das manifestações clínicas (exemplo: manifestação precoce, quadros mais graves) a cada geração, especialmente em famílias com uma doença Autossômica Dominante.

* Genes Dinâmicos – podem sofrer modificações em seus nucleotídeos (como Expansões) em regiões codificadoras, não codificadoras e intrônicas. Isso pode levar à antecipação clínica 9com a somação ou intensificação de efeitos deletérios).

* Gene Letal – aquele que impede a reprodução (não necessariamente causa a morte precoce/pré-natal). São também conhecidos como Genes Deletérios e prejudicam a fertilidade ou capacidade de adaptação dos indivíduos.

Doenças Autossômicas Dominantes

• Acondroplasia (1/15000 a 1/40000 nascimentos)

Mutação no gene FGFR3 (troca de bases G por A no gene codificador do Receptor do fator de crescimento de fibroblasto tipo 3), com ganho de função à proteína formada (levando à ossificação precoce). Ocorre devido a uma mutação nova em 90% dos casos, cuja frequência aumenta com o avanço da idade parterna.

Manifestações: tronco normal e membros curtos, dedos curtos e grossos, mão em tridente, encurtamento ósseo (excesso de pele), fronte abaulada.

Diagnóstico: radiografia, PCR e Sequenciamento do gene

• Distrofia Miotônica de Steinert (1/20000)

​Mutação no gene DMPK (por aumento anormal de repetições das trinas de nucleotídeos CTG na porção terminal do gene). De Penetrância e Expressividade variável, muitos portadores da mutação são assintomáticos, porém transmitem o gene afetado e têm 50% de chances de ter seus filho manifestando a doença e nas gerações futuras ocorrer a Antecipação clínica. Para alguns indivíduos a penetrância é de 1 (ou seja 100% de expressão do fenótipo) após uma certa idade.

A expansão de CTG's faz com que os RNA's produzidos não sejam traduzidos, acumulando-os no núcleo isso os torna tóxico e prejudicial à expressão gênica como um todo. 

Sintomas: fenômeno miotônico (o indivíduo tem dificuldade de abir a mão), fraqueza muscular, resistência à insulina, retardo mental, catarata precoce (antes dos 60 anos0, calvice frontal, miopia (revelando um efeito Pleitrópico).

Diagnóstico: Teste molecular por Southern-Blot do gene DMPK (codifica a miotinina), para fragmentos do DNA com mais de 10 Kb; PCR para pacientes com menos de 230 repetições de CTG.

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