A via Hedgehog (Hh) de sinalização celular é de participação fundamental na embriogênese humana e também da manutenção de tecidos adultos, controlando a a sobrevivência e proliferação celular. Ela é associada ao oncogene GLI (Glioma), sendo que alterações nessa via estão envolvidas com malformações durante embriogênese e com o surgimento de cânceres como o Carcinoma Baso Celular (BCC).
Descrição da Via Hedgehog
Há três proteínas homólogas efetoras da via que foram descritas em vertebrados – a Sonic Hedgehog, a Desert Hedgehog e a Indian Hedgehog. A Sonic Hedgehoh é a mais estudada, recebeu esse nome porque foi primeiramente identificada em Drosófilas com mutações que geravam larvas com muitos dentículos, parecendo espículas em toda a extensão, como um ouriço.
Esquema de Ativação da Via Hedgehog
As proteínas HH ligam-se no receptor PTC ou PATCH, liberando a proteína de membrana SMO que ativa a sinalização downstream mediada pelo fator de transcrição GLI. Há três tipos de GLI (1, 2 e 3), o GLI1 ativa transcrição de Hh target genes (que produzem proteínas Hh, PATCH e SMO), além de ativar a produção de fatores de crescimento (como o VEGF) e anti-apoptóticos.
Dessa maneira, a via do Hedgehog sinaliza para a proliferação celular e inibe a apoptose. O mediador GLI2 ativa a via e o GLI3 é um regulador inibitórios da via Hedgehog.
Crosstalk com outras Vias de Sinalização
Além da via canônica de ativação do GLI pela proteína SMO, há outras vias que permitem essa ativação como NFkB, ErbB e Mitogen-activated protein kinase (MEK).
Isso vem sendo proposto em diversos estudos científicos publicados sobre a relação da via Hegehog e vários tipos de câncer, pois mesmo com um bloqueio acima da via (Upstream), por exemplo no SMO não inibe toda a proliferação celular em estudos in vitro e in vivo.
Alterações na Via Hedgehog e seus Efeitos
Poucas mutações em genes da via tem sido identificados e correlacionados com tumores malignos. O que é mais encontrado é uma super expressão de proteínas Heghehog o que indica uma relação entre o excesso de estímulo e a proliferação celular descontrolada, característica da carcinogênese.
Isso aponta que novas estratégias terapêuticas para o câncer envolveriam o bloqueio da Via Hedgehog: Antagonistas SMO; inibidores de GLI1 e GLI2; e Anticorpos neutralizadores de proteínas Hh. Um medicamento já em fase de estudos pré-clínicos é a Ciclopamina, antagonista de SMO (Usptream) que tem atividade antitumoral significativa. Estudos com bloqueadores diretos do GLI (Downstream) estão ocorrendo, mas ainda apresentam efeito tóxico elevado, um exemplo é o GANT-61.
O GDC-0449, um antagonista de SMO, teve uso aprovado em 2012 para o tratamento de adultos com Carcinoma basocelular avançado ou metastático.
Vou finalizar trazendo os títulos dos últimos Artigos Científicos publicados sobre o tema e que foram minha fonte para escrever esse resumo sobre a Via Hedgehog:
- In vitro and in vivo inhibition of breast cancer cell growth by targeting the Hedgehog/GLI pathway with SMO (GDC-0449) or GLI (GANT-61) inhibitors. Publicado em fevereiro de 2016 pela Universidade de Roma, Itália.
- Synergistic inhibition of colon carcinoma cell growth by Hedgehog-Gli 1 inhibitor arsenic trioxide and phosphoinositide 3-kinase inhibitor. O estudo foi publicado em Abril de 2015 pela Universidade de Kunning, China.
Espero que tenham gostado das informações do post, pois é um assunto que estou estudando atualmente na minha Iniciação científica aqui na Faculdade de Medicina da USP!! Deixem suas dúvidas e comentários aqui no Blog!
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